Messung der Krankheitsprogression

Eine der signifikantesten Herausforderungen bei der progressiven MS ist einen zuverlässigen Maßstab zu finden, mit dem die Einschätzung der Krankheitsprogression möglich wird. Das am häufigsten verwendete Instrument zur Messung der Progression war der EDSS-Score, der unter Verwendung einer Kombination aus neurologischer Untersuchung, Gangleistung und Patientenbericht über Behinderung abgeleitet wird.

Der EDSS-Score reicht von 0 (normale neurologische Untersuchung) bis 10 (Tod aufgrund von MS), wobei wichtige Meilensteine bei 6,0 (einseitige Gangunterstützung), 6,5 (bilaterale Gangunterstützung) und 8,0 (auf Bett oder Stuhl beschränkt) liegen. Zu seinen Vorteilen gehören Vertrautheit, Ausdruck der Behinderung durch einen einzelnen diskreten numerischen Wert und eine lange Erfolgsgeschichte bei der Verwendung in klinischen Studien.

Das EDSS hat jedoch mehrere Nachteile. Die Skala ist ordinal, mit ungleichen funktionalen Unterschieden zwischen den EDSS-Schritten, was die Interpretation und Analyse der Änderung des EDSS-Scores schwierig macht. Das EDSS leidet auch unter einer schlechten Interrater- und Intrarater-Variabilität und stützt sich stark auf die Funktion der unteren Extremitäten mit geringem Beitrag der kognitiven Funktion. Die elektronische Bewertung des EDSS ist verfügbar und wurde in klinischen Studien verwendet, um eine Verbesserung der Inkonsistenzen und der Interrater-Zuverlässigkeit zu zeigen.

Immunomodulatorische Therapie

Das Erkennen einer anhaltenden entzündlichen Komponente bei progressiver MS hat zu Studien geführt, in denen die Wirkungen von immunsuppressiven und immunmodulierenden Verbindungen als krankheitsmodifizierende Mittel untersucht wurden. Obwohl die ersten Ergebnisse negativ waren, haben kürzlich durchgeführte Studien positive Auswirkungen gezeigt. Die Diskrepanz bei den Ergebnissen ist wahrscheinlich auf eine Verbesserung des Studiendesigns zurückzuführen, mit Verbesserungen bei der Auswahl der Teilnehmer und Ergebnismaßen sowie der Verwendung relativ wirksamerer entzündungshemmender Medikamente.

Frühere Studien konzentrierten sich auf ältere immunsuppressive Medikamente, einschließlich Azathioprin, Cyclosporin, Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid. Diese Studien zeigten im Allgemeinen negative Ergebnisse, und viele untersuchten eine Kombination aus sekundärer und primärer progressiver MS, unter einer Kategorie namens chronisch progressiver MS.

Ermutigende Ergebnisse bei rezidivierend-remittierender MS führten dann zu einer Reihe von Studien, in denen die Wirkung von rezidivierend-remittierenden MS-krankheitsmodifizierenden Therapien bei fortschreitender Krankheit untersucht wurde. Eine placebokontrollierte Studie bei primär progressiver MS unter Verwendung von Glatirameracetat war negativ; Fingolimod, ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Analogon mit mutmaßlichen entzündungshemmenden und neuroprotektiven Wirkungen, zeigte keinen Effekt auf das Fortschreiten der Behinderung bei primär progressiver MS. Separate europäische und nordamerikanische Studien, die die Wirkung von Interferon Beta bei sekundärer progressiver MS untersuchten, fanden keine überzeugende Wirkung auf die Progression. Natalizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen α1β4-Integrin zeigte in einer placebokontrollierten sekundären progressiven MS-Studie keinen Effekt auf das primäre Ergebnis (EDSS-Progression).

Siponimod, ein selektiverer Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator als Fingolimod, wurde in einer placebokontrollierten Studie an 1651 Personen mit sekundär progressiver MS untersucht und zeigte eine 21% ige Reduktion (P = 0,013) des bestätigten Fortschreitens der Behinderung nach 3 Monaten. Siponimod ist jetzt zugelassen für die Behandlung der sekundär-progredienten MS.

Rituximab, ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, war die erste B-Zelltherapie, die bei progressiver MS untersucht wurde. Eine placebokontrollierte Studie bei primär progressiver MS zeigte keinen Nutzen für das primäre Ergebnis der EDSS-Progression. Die anschließende Subgruppenanalyse zeigte jedoch einen möglichen Nutzen für jüngere Patienten (≤ 51 Jahre) mit Gadolinium-verstärkenden MRT-Läsionen. Dieses Wissen wurde beim Entwurf der primären progressiven MS-Studie angewendet, in der Ocrelizumab, ein humanisierter anti-CD20-monoklonaler Antikörper, mit Placebo verglichen wurde. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer 24% igen Verringerung des Fortschreitens der Behinderung (P = 0,03) und war die erste größere Studie, die dies bei primär progressiver MS tat. Die Ergebnisse führten zur Zulassung von Ocrelizumab für primäre progressive MS.

Fortsetzung oder Abbruch der krankheitsmodifizierenden Therapie

Die Fortsetzung der immunmodulierenden Behandlungen bei Patienten, die von rezidivierend-remittierender MS zu sekundär progressiver MS übergegangen sind, und älteren Patienten mit primär progressiver MS ist ein umstrittenes Thema. Bei sekundär progressiver MS wurden keine Hinweise auf die Wirksamkeit der derzeit verfügbaren zugelassenen Medikamente gegen rezidivierend-remittierende MS gezeigt. Viele Kliniker setzen die Behandlung jedoch bis weit in den progressiven Krankheitszustand hinein fort, da das Risiko einer Reaktivierung der Krankheit durch Absetzen der krankheitsmodifizierenden Therapie besteht.